Лечение

Основные цели лечения:
— улучшить клиническое состояние и прогноз;
— избавить пациента от всех стадий развития дирофилярий;
— не допустить / уменьшить тяжесть тромбоэмболических осложнений.

Наиболее важные факторы, влияющие на успех лечения:
1) — степень поражения сердца и лёгких до лечения,
2) — количество взрослых дирофилярий,
3) — резкое ограничение подвижности собаки.

В процессе лечения у части пациентов могут возникать осложнения, связанные с тромбоэмболией лёгочных артерий. Вероятность развития этих осложнений, а также их тяжесть, равным образом зависят от двух факторов: от количества взрослых дирофилярий, и от строго соблюдения условия резкого ограничения подвижности собаки. Было проведено исследование, в котором двум группам собак хирургически трансплантировали взрослых дирофилярий. Животным первой группы трансплантировали по 50 особей  и после операции, на протяжении всего времени исследования, содержали собак в небольших клетках. Собакам второй группы трансплантировали по 14 взрослых особей и после этого позволяли им физическую нагрузку умеренной и средней интенсивности. У собак первой группы поражение лёгких было существенно менее выражено, изменения в лёгких развивались значительно медленнее, чем у собак второй группы. Схожая ситуация развивается у собак и во время лечения. Как только установили диагноз “сердечно-легочная форма дирофиляриоза”, необходимо рекомендовать владельцам ограничить подвижность собаки, исключить интенсивные нагрузки (охоту, активные игры, плавание и т.д.).

• Адюльтицидная терапия (меларсомин) 

—  вспомогательная терапия
—  хирургическое лечение

Единственная правильная стратегия лечения — адюльтицидная терапия (от англ. adult — «взрослый, зрелый») — это относительно быстрое уничтожение взрослых особей дирофилярий, с помощью лекарственных средств. На сегодняшний день единственный препарат, который для этого рекомендован — меларсомин, торговое название Иммитицид. Во всех случаях заражения проводят вспомогательную терапию. При высокой и очень высокой интенсивности инвазии показана хирургическая экстракция части паразитов.

Преадюльтицидная оценка
Исследования, которые рекомендуется выполнить перед адюльтицидной терапией: тест на антиген, тест на микрофилярии, рентгенография, эхокардиография, рутинные лабораторные исследования (анализ мочи, общий клинический и б/х анализы крови). В случае, если тест на антиген положительный, но пациент бессимптомный, изменений на рентгене и ЭХО также нет, — диагноз подтверждает наличие микрофилярий или ещё один положительный тест на антиген, желательно  — другого формата или другого производителя.

 Табл. 2     Преадюльтицидная оценка
Модифицированная таблица. From L.Venco: Heartworm disease in dog. In Proc European Dirofilaria Days, 2007, Croatia

Задача преадюльтицидной оценки — прогнозировать тяжесть тромбоэмболических осложнений, одна из наиболее удачных классификаций пациентов с дирофиляриозом представлена в таблице 2. Классификация простая, учитывает много факторов, имеет прогностическую ценность. Всех заражённых собак делят на две большие группы: с низким и высоким  риском тромбоэмболии (ТЭ). К какой бы группе ни был отнесён пациент, лечение первого выбора — меларсомин, отличается только подготовка животного к лечению.

Адюльтицидная терапия

Иммитицид (melarsomine dihydrochloride)

Протокол использования
Однократно 2,5мг/кг. Через 1-3 месяца — повтор такой же дозы
двукратно, с интервалом 24 часа. Вводится в/м глубоко в
поясничные мышцы.

Меларсомин — органическое соединение мышьяка. В инструкции к препарату протокол использования несколько отличается,  однако  в статьях ряда авторов, в руководствах по лечению дирофиляриоза, настоятельно рекомендуется использовать только такой протокол. Он вызывает меньше осложнений и приводит к более полной элиминации паразитов. В отношении токсичности и риска ТЭ авторы обычно опираются на результаты исследования, опубликованные в 1993г, когда меларсомин использовали для лечения 380 собак с дирофиляриозом. Не было ни одного случая прекращения терапии из-за гепатотоксичности (предшественник меларсомина — тиацетарсамид вызывал её в 15-30% случаев) и ни одного случая тяжёлой ТЭ. В этом же исследовании 55 собак были определены  как пациенты с тяжёлой инвазией. У 31% собак  из этих 55  наблюдали ТЭ умеренной или средней тяжести, фатальных исходов не было.

В ветеринарных клиниках Москвы, Одессы, Киева есть положительный опыт использования меларсомина.

Как следствие паразитирования дирофилярий, так и  вследствие лечения,  тромбоэмболия легочных артерий —  неизбежное явление. Задача врача — использовать все средства, чтобы уменьшить её тяжесть. Во время физической активности легочной кровоток становится более интенсивным, в тех участках легочных артерий, которые уже подвержены ТЭ, происходит отслоение интимы, разрывы сосудов, с последующим фиброзом, через повреждённые стенки сосудов медиаторы воспаления начинают просачиваться в окружающие ткани. По мнению одного из авторов поражение в таком случае становится сходным с респираторным дистресс-синдромом. Впоследствии развивается тяжёлая легочная гипертензия и, возможно, сердечная недостаточность. Хотя это и крайне редкое осложнение, может развиваться инфаркт лёгкого. Лучшее, что можно сделать для уменьшения тяжести ТЭЛА — резко ограничить подвижность собаки, посадив её в небольшую клетку: на один месяц  после первой инъекции  и  ещё на месяц  после второй серии инъекций. При необходимости рекомендуется использовать транквилизаторы. Полноценная физическая нагрузка — не ранее чем через полгода после лечения, с разрешения врача. Если у владельцев нет возможности оплатить два месяца стационара,  считается допустимым сделать инъекцию в клинике, а затем забрать собаку домой. Владелец животного может купить клетку или взять её в аренду. По рекомендациям одного из авторов, в течение всего времени лечения можно содержать собаку, например, в ванной комнате, в небольшом вольере или в гараже; прогулки при этом должны быть максимально короткими и только на поводке.

Постадюльтицидная оценка
Адюльтицидная терапия не обязательно должна уничтожить всех взрослых паразитов, основная её задача — значительно сократить их численность, улучшить клиническое состояние пациента и прогноз. Как следствие лечения погибают все самцы дирофилярий, самки иногда могут выживать. Если симптомы отсутствуют, даже с положительным тестом на антиген, повторное лечение не проводят, в некоторых случаях  врач может принять решение о повторном лечении.

Для оценки эффективности терапии через 1 месяц после второй серии инъекций меларсомина проводят тест на микрофилярии. Не ранее, чем через 6 месяцев после окончания лечения, проводят: тестирование на антиген, повторный тест на микрофилярии, рентгенографию, ЭХО. Антигенемия может сохраняться в течение нескольких месяцев после гибели паразитов.

Как результат лечения все авторы отмечают значительное улучшение состояния лёгких, полную нормализацию давления в легочной артерии. Сердечная недостаточность  в ряде случаев может быть обратимой, это зависит от степени изменения сердца до лечения. У бессимптомных животных, а также у животных с инвазией умеренной тяжести, рентгенограммы полностью нормализуются. Как во время лечения, так и  впоследствии, нет необходимости мониторировать печёночные трансаминазы, хотя у части пациентов  может быть их временное повышение.

Вспомогательная терапия

Вспомогательная терапия проводится во всех случаях заражения. Результаты недавних исследований показали, что использование комбинации ивермектин-доксциклин, перед адюльтицидной терапией, позволяет существенно снизить тяжесть поражения лёгких, которое возникает из-за ТЭ.

Макроциклические лактоны
Несмотря на то, что такие исследования проведены только с одним из макролидов – ивермектином, для вспомогательной терапии можно использовать любой из четырёх препаратов, рекомендованных для профилактики. Дозировка макролидов такая же, как и для профилактики – низкие дозы 1 раз в месяц. Некоторые авторы используют низкие дозы 1р в 15дней.

Схема-1  From Merial Limited, Duluth, GA. ©2008.

Первую обработку макролидом проводят на следующий день, после того как установили диагноз, или же — в ближайшие несколько дней. Если состояние животного позволяет, откладываем адюльтицидную терапию на два-три месяца. Давайте рассмотрим подробнее, с какой целью это делается.
У собак с подтверждённым диагнозом «сердечно-лёгочная форма дирофиляриоза» в организме, как правило, присутствуют дирофиляирии, находящиеся на различных стадиях развития. Их возраст может варьировать от менее чем 1-го месяца и до 7-ми лет от момента заражения. Меларсомин не уничтожает личинок, возрастом менее 4-х месяцев от начала инвазии, для более зрелых личинок он будет эффективен. Обрабатывая животное одним из макролидов на протяжении двух месяцев, мы достигаем следующих эффектов:
— элиминация мигрирующих личинок, возрастом менее 2-х месяцев от начала инвазии;
— более зрелые личинки (два месяца от начала инвазии и более) достигают того возраста, когда они будут восприимчивы к меларсомину;(схема-1)
— прекращается рост незрелых дирофилярий и редуцируется половой аппарат самок;
— значительно уменьшается количество микрофилярий, либо происходит их полная элиминация;
— макролиды препятствуют новому заражению.
Уменьшение общей массы гельминтов и антигенной нагрузки снижает тяжесть поражения лёгких вследствие ТЭ.

Доксициклин
Как упоминалось ранее, возникновение эозинофильного пневмонита и гломерулонефрита при дирофиляриозе, обусловлено бактериями-эндосимбионтами вольбахиями. Главный поверхностный протеин вольбахий обладает выраженным провоспалительным эффектом и вызывает очень активную реакцию иммунной системы. При гибели взрослых особей D.Immitis, помимо продуктов распада гельминтов, в лёгкие попадают вольбахии, их поверхностный протеин и эндотоксины, что значительно увеличивает тяжесть легочного поражения.

Использование доксициклина на протяжении 4-х недель, в дозе 10мг/кг х 2р, параллельно с макролидом, уменьшает популяцию вольбахий более чем на 95%, она остаётся на том же низком уровне в течение последующих 12 месяцев. Значительное уменьшение популяции вольбахий, перед адюльтицидной терапией, позволяет уменьшить тяжесть поражения лёгких. Кроме того, доксициклин способствует элиминации мигрирующих личинок и обладает микрофилярицидным эффектом, потенцируя действие макроциклических лактонов.

Кортикостероиды
Показаны во всех случаях заражения. Для пациентов с дирофиляриозом наиболее важными являются их противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты.
—  уменьшение тяжести и купирование симптомов  ТЭЛА, ЭП, ЭГЛ;
—  профилактика осложнений при микрофилярицидной терапии;
—  минимизация реакции на меларсомин в месте инъекции.
Постоянное применение не рекомендуется из-за снижения легочного кровотока и усиления поражения легочных артерий. Курс преднизолона длительностью 4 недели рекомендуется начать в тот же день, когда установили диагноз, повторить его после первой инъекции меларсомина, и ещё раз, после второй серии инъекций.

Преднизолон —
0,5 мг/кг х 2, 1-я неделя,
0,5 мг/кг  х 1, 2-я неделя,
0,5 мг/кг через день, 3-я и 4-я недели.

Гепарин 
Показаниями для использования гепарина могут становиться:
— купирование симптомов гельминт-индуцированной ТЭЛА — 50-150 ед/кг х 2-3р;
— тромбоцитопения и/или ДВС-синдром — 50-75 ед/кг х 3р.
Некоторые авторы также рекомендуют использование гепарина на протяжении 4-6дней после инъекции меларсомина для уменьшения тяжести ТЭ осложнений.

Аспирин и другие НПВС
В настоящее время не рекомендованы. Антитромбоцитарный эффект аспирина при дирофиляриозе считается незначительным, в тоже время есть данные, что при длительном применении эта группа препаратов может усиливать поражение лёгочных артерий.

Собаки с высокой степенью риска тромбоэмболических осложнений

Все пациенты, имеющие симптомы, перед адюльтицидной терапией требуют предварительной стабилизации. Большинству собак с хроническим дирофиляриозом, помимо адюльтицидной и вспомогательной терапии, требуется консервативное лечение лёгочной гипертензии, и нередко хронического лёгочного сердца и ХСН. Выбор препаратов и режим их дозирования зависит от имеющейся у животного симптоматики и объективных данных полученных по результатам специальных исследований. Ключевое исследование у таких пациентов – эхокардиография с обязательной допплерометрией, в её задачи входит:
— выявление и оценка тяжести лёгочной гипертензии, оценка эффективности препаратов для контроля лёгочной гипертензии;
— выявление ремоделирования сердца, оценка степени развития объективных изменений, выявление застоя в большом кругу кровообращения;
— исключение сопутствующих заболеваний сердца.

Пациенты с острой симптоматикой ТЭЛА
Наиболее тяжёлым пациентам может потребоваться интенсивная терапия, и в т.ч. длительная оксигенация, инфузионная терапия, используют гепарин, клопидогрел/аспирин, преднизолон, антибиотики широко спектра действия. Тромболитики не показаны, при дирофиляриозе они не оказывают положительного влияния на прогноз.

Синдром полой вены / взрослые особи в правом предсердии
Для первичной стабилизации таких пациентов проводят инфузионную терапию, показаны: гепарин, клопидогрел/аспирин, кортикостероиды, антибиотики широкого спектра действия. Проводят мероприятия по борьбе с ДВС-синдромом, анемией и другими осложнениями. В ближайшее время после установления диагноза необходимо провести хирургическую экстракцию большей части паразитов. Адюльтицидную терапию рекомендуется начать не позднее чем через месяц после операции.

Хирургическое лечение

Показано только пациентам с тяжёлой или очень тяжёлой инвазией. Цели операции:
— не дать пациенту погибнуть в ближайшие несколько дней/часов при синдроме полой вены;
— снизить число взрослых дирофилярий, чтобы увеличить процент выживаемости и выздоровления после использования меларсомина.

Все хирургические вмешательства при дирофиляризе можно разделить на два вида. Первый вид операций, относительно несложный  — удаление паразитов только из правого предсердия и полых вен. Жёсткие щипцы “аллигатор”, длиной от 20 до 40см, с доступом через ярёмную вену, вводят в полость правого предсердия, вслепую захватывают гельминтов и извлекают.  Щипцы вводят многократно, наличие гельминтов в предсердии контролируется с помощью эхокардиографии. Операцию также можно провести гибкими инструментами для удаления инородных тел, которые используют в фиброгастроскопии. Рабочие части инструментов, которые производят захват, могут быть различными, мы, например, используем инструмент “корзинка”. Следует очень аккуратно манипулировать с гельминтами, чтобы их не фрагментировать.

Второй вид операций — удаление дирофилярий из легочных артерий и правого предсердия. Технически более  сложный, требует контроля как эхокардиографии, так и рентгеноскопии. В 80-х годах в Японии был разработан специальный инструмент для этой операции — щипцы Ишихара. В последние несколько лет публикуются статьи корейских ветеринарных врачей, которые модифицировали этот вид операций с использованием интродьюсера. Такая модификация позволяет извлечь большее количество гельминтов и существенно снизить травматизацию эндокарда и стенок сосудов. В нашей клинике есть положительный опыт обоих видов оперативных вмешательств. (Подробнее про хирургическое лечение)

Если меларсомин противопоказан

Меларсомин не рекомендуется использовать у собак с печёночной или почечной недостаточностью. Также на усмотрение врача остаётся вопрос, применять ли меларсомин очень старым собакам, у которых симптомы дирофиляриоза отсутствуют. В условиях Украины причиной отказа от адюльтицидной терапии часто становится плохое терапевтическое сотрудничество, иногда — финансовый вопрос владельца.

Использование комбинации ивермектин(6мкг/кг/мес) + доксициклин(10мг/кг х 2, в течение 4 недель, один раз в год) на протяжении двух лет приводит к элиминации 95% взрослых особей дирофилярий. Однако такое лечение слабо эффективно и не является лечением выбора, чем дольше дирофилярии находятся в лёгких, тем выше риск гибели собаки. В течение этих лет возникают необратимые лёгочные изменения, часто развивается застойная сердечная недостаточность, имеет место постепенное или резкое нарастания тяжести симптомов. Как правило, речь идёт о продлении жизни и улучшении её качества, но не о выздоровлении. Проводят симптоматическую терапию ТЭЛА, ЭП, при развитии сердечной недостаточности показана ежедневная медикаментозная терапия, каждые шесть месяцев необходимо проводить повторное тестирование на антиген и микрофилярии. На протяжении всего периода лечения (т.е. неопределённый период времени), необходимо соблюдать условие ограничения подвижности собаки.

Микрофилярицидная терапия

И при кожной, и при сердечно-легочной форме болезни одна из наших задач — уничтожить личинок первой стадии — микрофилярий, для этого используют макролиды. Дозы и кратность применения макроциклических лактонов точно такие же, как и для профилактики. Следует избегать значительного превышения рекомендуемых доз, из-за одномоментной гибели большого количества микрофилярий возможны тяжёлые иммунологические реакции (шок, депрессия, гипотермия, рвота, летальный исход). При наличии положительного теста на микрофилярии, перед первой обработкой макролидами, рекомендуется использовать кортикостероиды (например,  преднизолон — 1мг/кг орально или инъекционно) за час до обработки и через 6 часов после обработки. У пациентов в тяжёлом состоянии мы рекомендуем отложить микрофилярицидную терапию на несколько дней.

Повторное тестирование на микрофилярии проводят через 3 месяца после первой обработки макролидом. Если тест оказался положительным, необходимо продолжить лечение и сделать тест ещё раз через несколько месяцев. В одном зарубежном исследовании  в лабораторных условиях была выделена субпопуляция микрофилярий, которые были менее чувствительны к высоким дозам макролидов.  Т. е., более высокие дозы препаратов могут оказаться менее эффективными.

Кожная форма дирофиляриоза

Инвазия D.Repens, в отличие от сердечно-легочной формы болезни, редко становится угрозой для здоровья животного и, как правило, к укорочению жизни не приводит. Значительная или бо́льшая часть пациентов асимптоматична, наиболее специфичны два кожных синдрома — нодулярный мультифокальный дерматит, локализованный преимущественно в области морды;  второй синдром проявляется в виде нескольких зудящих папул, похожих на изменения при саркоптозе. В большинстве случаев инвазии признаки не специфичны, зуд относительно редко сопровождает заражение. Наиболее часто встречаются: генерализированный дерматит, очаговая алопеция, царапины и потёртости.

В клинической практике диагноз «кожная форма дирофиляриоза» устанавливают, как правило, сопоставляя результаты нескольких исследований:

— положительный результат теста на микрофилярии;

— отрицательный результат теста на антиген D.Immitis (необходимо повторить тест через 4-6мес);

— отсутствие поражения легочных артерий на рентгене;

— отсутствие гельминтов на ЭХО.

Профилактика
Ежемесячная обработка животного одним из препаратов, представленных в таблице 1, является эффективным способом профилактики.  Профилактические обработки рекомендуется проводить в период лёта комаров и ещё через месяц, после окончания лёта. Снова начать обработки за месяц до начала лёта комаров. Допускается также круглогодичная профилактика. Если в регионе регистрируются и кожная, и сердечно-лёгочная формы дирофиляриоза — крайне важно проводить обработки макролидом на протяжении всего года.

Профилактика сердечно-лёгочной формы дирфиляриоза  имеет наиболее важное значения для сохранения здоровья животных. Тогда как профилактика кожной формы дирофиляриоза у собак наиболее важное значение имеет для здоровья человека. Человек, хотя и не является восприимчивым хозяином, однако также может болеть. В подавляющем большинстве случаев человек болеет именно кожной формой дирофиляриоза. Это грозит неприятными ощущениями, связанными с перемещением гельминта под кожей, косметическими дефектами, таким как узлы, нередко на лице, эритемы,  более чем в 43% случаев развивается поражение глаз. В течение последних трёх лет наиболее высокая встречаемость дирофиляриоза у человека — в Украине, России и Индии. На территории СНГ в течение нескольких последних лет тысячи людей были заражены подкожным дирофиляриозом, в Украине, например, за период 1997-2013гг – 1866 человек.

Лечение
Собакам с кожной формой дирофиляриоза меларсомин не показан, единственное рекомендуемое специфическое лечение — уничтожение микрофилярий низкими дозами макролидов на протяжении, как минимум, 8 месяцев, возможно — нескольких лет, пока не погибнут взрослые особи. Если присутствуют кожные нарушения — симптоматическая терапия.